Mutación y reparación del ADN
Las mutaciones son cambios en la secuencia de ADN — fuente de variación evolutiva pero también de disfunción (cáncer, enfermedades genéticas). Los sistemas de reparación corrigen la mayoría: el balance entre daño y reparación moldea la estabilidad genómica .
Tipos de mutación
Categoría Tipo Efecto Puntuales Sustitución (transición C↔T, A↔G; transversión otras) Silenciosa, missense, nonsense Inserción/deleción (indel) 1+ bases insertadas o eliminadas Frameshift si no es múltiplo de 3 Estructurales Duplicaciones, inversiones, translocaciones Reorganización de cromosomas Aneuploidía Cambio en número cromosómico Síndrome de Down (trisomía 21), Turner (XO) Repeticiones expansibles Tripletes que se expanden generación a generación Huntington (CAG), X frágil (CGG)
Fuentes de daño
Origen Daño Errores de replicación ~10⁻⁸ por base/replicación (con polimerasas + corrección) Hidrólisis espontánea Despurinización (sitios AP), desaminación (C → U) Estrés oxidativo 8-oxoguanina por ROS Radiación UV Dímeros de pirimidina Radiación ionizante Roturas de doble cadena (DSBs) Químicos Agentes alquilantes, intercaladores, mutágenos ambientales
Sistemas de reparación
Sistema Tipo de daño Mecanismo Mismatch Repair (MMR) Errores de pareo post-replicación MutS/MutL (bacterias), MSH/MLH (eucariotas) Base Excision Repair (BER) Bases dañadas, sitios AP Glicosilasa → AP-endonucleasa → polimerasa → ligasa Nucleotide Excision Repair (NER) Lesiones voluminosas (UV, aductos) Recorta ~25-30 nt, rellena Homologous Recombination (HR) DSBs Usa cromátide hermana; libre de errores; sólo en S/G2 Non-Homologous End Joining (NHEJ) DSBs Une extremos sin plantilla; propenso a errores; en G1 también Translesion Synthesis (TLS) Replicación a través de daño Polimerasas especiales (η, ζ, ι, κ, REV1); permite sobrevivir al costo de mutaciones
Tasa real de mutación humana
~1.2 × 10⁻⁸ mutaciones/base/generación (germinales).
Genoma humano: ~3 000 M de bases → ~70 mutaciones nuevas/zigoto .
~3 a 5 son codificantes; raras causan enfermedad. La mayoría son neutras.
Síndromes por fallo de reparación
Síndrome Gen Sistema afectado Manifestación Xeroderma pigmentosum XPA-XPG NER Hipersensibilidad UV, cáncer de piel Ataxia-telangiectasia ATM DSB sensing Sensibilidad a radiación Síndrome de Lynch MLH1, MSH2 MMR Cáncer colorrectal hereditario Anemia de Fanconi FANC Crosslinks (HR) Insuficiencia medular, cáncer BRCA1/2 BRCA1/2 HR Cáncer de mama y ovario
Mutación como motor evolutivo
Sin mutación, no hay variabilidad .
Tasa baja ≠ “mejor”: tasa óptima depende del tamaño efectivo poblacional (Müller’s ratchet, Lynch).
Mutaciones beneficiosas son raras (~0.1 % o menos), pero son las que la selección natural fija.
Enlaces