Epigenética
Epigenética (del griego epi “sobre” + genética) estudia los cambios en la expresión génica que no alteran la secuencia de ADN pero son heredables por las células hijas (y a veces entre generaciones).
¿Por qué existe?
Todas las células de un organismo tienen el mismo ADN, pero una neurona y una célula hepática se comportan completamente diferente. ¿Cómo?
Por la expresión génica diferencial — distintos genes se encienden o apagan según el tipo celular, la etapa del desarrollo, señales ambientales.
La epigenética explica cómo el mismo genoma produce respuestas distintas.
Mecanismos epigenéticos
1. Metilación del ADN
- Se agrega un grupo metilo (-CH₃) a las citosinas, sobre todo en secuencias CpG.
- Generalmente silencia genes (bloquea la unión de factores de transcripción).
- Patrones se copian durante la replicación → heredables en la división celular.
- Islas CpG en promotores: metiladas = silenciadas.
2. Modificación de histonas
Las histonas son proteínas alrededor de las cuales el ADN se enrolla (nucleosoma).
Modificaciones químicas en sus colas (acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación) cambian la accesibilidad del ADN:
- Acetilación (H3K27ac, H3K9ac) → cromatina abierta → transcripción activa.
- Metilación de H3K27me3 → cromatina cerrada → silencio.
- H3K4me3 → promotores activos.
3. ARNs no codificantes
- miRNA, siRNA: silencian mRNA específicos.
- lncRNA (largos): regulan cromatina a distancia (ej.: Xist silencia un cromosoma X entero).
4. Variantes de histonas
- Ej.: H3.3 en regiones activas; macroH2A en inactivas.
5. Remodelación de cromatina
- Complejos ATP-dependientes (SWI/SNF) reorganizan los nucleosomas.
Efectos observables
Desarrollo embrionario
- Células totipotentes (cigoto) → pluripotentes → multipotentes → especializadas.
- En cada paso, el paisaje epigenético se restringe.
Inactivación del cromosoma X
- En hembras de mamíferos (XX), un cromosoma X se inactiva al azar en cada célula temprana.
- Xist (lncRNA) lo cubre y compacta.
- Crea mosaicismo — distintas células expresan distintos alelos X.
- Visible en gatos calicó (mosaico de colores).
Impronta genética
- Algunos genes se expresan solo cuando vienen de un padre (el otro alelo está metilado).
- Ejemplos: IGF2 (paterno), H19 (materno).
- Errores causan síndromes (Angelman, Prader-Willi).
Memoria celular
- Una célula “recuerda” su identidad a través de divisiones sin cambiar ADN.
Envejecimiento
- Patrones de metilación cambian con la edad (reloj epigenético de Horvath).
- Predice edad biológica con alta precisión.
Herencia transgeneracional
- Cambios epigenéticos inducidos por el ambiente pueden pasar a hijos (y a veces nietos).
- Estudios famosos:
- Hambruna holandesa (1944-45): nietos de madres desnutridas muestran alteraciones metabólicas.
- Ratones con olores condicionados: transmiten reactividad a descendientes.
- Debate: ¿cuánto dura, es reproducible?
Cáncer y epigenética
- Hipermetilación de genes supresores tumorales (p16, RASSF1A).
- Hipometilación global → inestabilidad genómica.
- Fármacos epigenéticos: azacitidina (inhibidor de DNA metiltransferasa), vorinostat (inhibidor de HDAC).
Epigenética ambiental
- Nutrición materna (folato, metionina) influye en metilación del feto.
- Estrés prenatal asociado a cambios epigenéticos en cortisol y regulación inmune.
- Contaminantes (BPA, pesticidas) alteran patrones epigenéticos.
- Ejercicio, dieta, sueño → ajustes epigenéticos.
Diferencia con genética clásica
| Genética | Epigenética | |
|---|---|---|
| Cambio en secuencia | Sí | No |
| Heredable entre generaciones | Siempre | A veces (transgeneracional limitada) |
| Reversible | No (sin editar ADN) | Sí |
| Respuesta ambiental | Lenta (mutación + selección) | Rápida |
Relevancia creciente
La epigenética hace 20 años era un rincón pequeño de la biología; hoy es central en:
- Medicina (cáncer, desarrollo, envejecimiento, psiquiatría).
- Agricultura (híbridos, resistencias).
- Evolución (plasticidad fenotípica).
Casos conectados
- Segundo código en el ADN - silenciamiento selectivo — mecanismo de silenciamiento.
- Pearling mitocondrial - organización de ADN — organización estructural del genoma.